Хью Лори родился в Оксфорде, Великобритания в семье врача и домохозяйки. Учился в престижных частных школах: оксфордской начальной школе Dragon School и Итоне. В 1981 году окончил Кембриджский университет (колледж им. Дж. Селвина) со степенью бакалавра третьего класса по антропологии и археологии. В университете стал участвовать в деятельности любительского театра «Footlights Dramatic Club», где его постоянными коллегами стали такие же студенты-актёры Эмма Томпсон и Стивен Фрай. С последним Лори будет связан совместной работой на сцене и на телевидении многие годы. С Эммой Томпсон он некоторое время встречался. В 1981 году он стал президентом этого театра. После университета Лори, Фрай и Томпсон написали и поставили комедию «The Cellar Tapes», которая принесла им первую театральную награду и контракт на телетрансляцию спектаклей из театра «Вест-энд» в 1982 год.
Общенациональный успех к Лори пришёл с выходом на телеэкраны комедийного сериала «Чёрная Гадюка» (1985—99), в котором он исполнял роли разных персонажей. Вместе с Фраем Лори также участвовал в телевизионной комедии «Шоу Фрая и Лори» (1989—1995). Одновременно они работали над экранизацией юмористических повестей Вудхауза о Дживсе (телесериал «Дживс и Вустер» выходил в 1990—1993 годах). Именно роль Берти Вустера, легкомысленного аристократа, наиболее полноценно, по мнению критиков и поклонников, воплотила талант и стиль актёра. Сериал был наполнен музыкой рэгтайма в исполнении самого Лори (актёр также периодически выступает на сцене с рок-группой).
Помимо работы на телевидении Хью Лори с середины 90-х годов также снимается в кино, но как правило в небольших ролях: «Разум и чувства» (1995), «101 далматинец» (1996), «Человек в железной маске» (1998), ремейке фильма «Полёт Феникса» (2004). В фильме «Всё возможно, детка» (2000) Лори сыграл главную роль.
Помимо комедии и музыки, Лори также является писателем: в 1996 году вышел ставший бестселлером роман «Торговец пушками» (англ. The Gun Seller). В настоящее время Лори работает над второй книгой.
В 2004 год Хью Лори радикально изменил своё амплуа, приняв главную роль в американском телесериале «Доктор Хаус», в котором он играет мрачного, но остроумного доктора-мизантропа (в этой роли Лори настолько удачно имитирует американский акцент, что большинство зрителей, включая самого продюсера, поначалу не подозревали, что актёр родом из Англии). «Доктор Хаус» принёс ему два «Золотых глобуса» и известность в США, где до сериала его почти никто не знал.
В 2007 году королева Елизавета II произвела актёра в офицеры Ордена Британской Империи.